你的游戏存档，正在改写人类药物研发史——Nature诺奖游戏项目

昨天，我用三篇长文，给大家介绍了游戏历史上最伟大的程序员约翰·卡马克，他几乎凭一己之力掀起了游戏界的革命。不过，、对于我们大多数普通人来说，卡马克这样的神级大佬显然太过于遥远。

而今天我要和大家聊点不一样的，有这么一个名叫Foldit的游戏，玩家在游戏中随手保存的进度，居然正在悄然改变人类药物研发的历史，这听起来像是科幻电影里的情节，但却通过数十万玩家的参与成为现实，这款游戏项目的发起者更是获得了2024年的诺贝尔化学奖，玩家甚至还登上了《Nature》封面！这个故事还要从2008年开始讲起。

01 拼图游戏

2008年，在华盛顿大学的生物化学系，有一位蛋白质研究科学家大卫·贝克（David Baker），他的科研项目是利用计算机对蛋白质结构进行预测，蛋白质是药物的常见靶点，如果能准确预测蛋白质的三维结构，研究人员能够更好地理解药物如何与蛋白质相互作用。

很多疾病也和蛋白质的结构异常有关，如果能够预测蛋白质结构，也可以深入了解这些异常蛋白质聚集的机制。但是用计算机预测蛋白质结构需要大量的计算资源，为了解决这个问题，贝克教授决定向计算机系求助。

由于华盛顿大学本来也是计算机强校，贝克教授的联合团队，花费数百万美元研发了一款名叫Rosetta的分布式计算系统，可以调用全球50万台设备的闲置算力，像拼图游戏一样对氨基酸的碱基对进行排列组合。

02 局部最优解问题

不过即便是有这么多的计算资源，他们在蛋白质折叠预测准确率还是只有63%。贝克发现，“当算法陷入局部最优解时，常能凭直觉提出改进路径，却受制于程序封闭性无法实施干预。”这句话解释起来很好理解。

在在蛋白质结构预测过程中，计算机算法会尝试寻找蛋白质折叠的最佳结构（即全局最优解），但是在实际运算中，算法可能陷入局部最优解，也就是在某个相对较小的区域内找到一个相对较好的解，但这个解并不是全局范围内最优的那个解。就像在一个崎岖的山脉中寻找最低点，算法可能被困在某个山谷里，认为这就是最低点，但实际上还有更低的山谷未被发现。

贝克教授凭借自己丰富的专业知识、对蛋白质结构的深刻理解和长期的研究经验，能够凭借直觉判断出当前算法陷入局部最优解的情况下，可能的改进方向。而程序本身非常封闭，有固定的代码结构和运算逻辑，贝克教授很难直接对正在运行的程序进行实时的干预和修改。

03 求助玩家

注意08年深度学习算法还没有流行起来，到12年ImageNet后才获得广泛关注，在这样的背景下贝克教授想起了自己孩子正在玩的拼图游戏，蛋白质结构预测和拼图很像，其中氨基酸残基就像拼图的各个小块，在蛋白质结构预测中，需要确定氨基酸残基在三维空间中的正确排列方式，就像拼图游戏中要将各个小块正确组合成完整的图案一样。

如果他们利用专业知识把复杂的蛋白质结构预测任务转化为玩家可以理解的游戏形式，在游戏中，玩家通过操作界面，像拼图一样尝试不同的氨基酸排列组合，这样既能满足玩家做拼图游戏的乐趣，也能实现科研目标。

于是，贝克找到华盛顿大学的游戏科学中心（Center for Game Science），一起开发了一款名叫Foldit的拼图游戏，新玩家一开始可以学习初高中生物关于蛋白质结构的基本知识，然后再了解一些简单的蛋白质折叠原理。

04 一战封神

游戏的玩法非常非常简单，只需要旋转、拉伸、摇晃蛋白质结构拼图即可。每周，贝克教授都会发布一款新的蛋白质折叠谜题，这些谜题通常基于实际的科学问题，如预测未知蛋白质的结构，玩家需要在限定时间内找到最佳折叠方案。

拼图游戏Foldit推出之后，很快吸引了一些热爱拼图类桌游的热心玩家，超过25万名玩家参与，他们将自己拼图过程的游戏存档上传给贝克教授团队，每周进行排名积分，贝克再根据这些存档的结果进行蛋白质结构预测，很快这个游戏就产出成果。

2011年，贝克教授上传了猴病毒蛋白质结构预测比赛，一位Foldit玩家在10天内就提交了一份M-PMV逆转录病毒蛋白酶的游戏存档，解决了算法15年未解的难题，将预测准确率提升至83%，同时获得了Foldit第一名的成绩（当然玩家自己一开始并不了解这份存档有怎样的意义）。

05 玩家贡献

贝克教授例行公事对玩家提交的游戏存档结果进行验证，发现这位玩家提交的存档居然是完全准确的，同年，贝克教授直接在Nature上发表论文《Crystal structure of a monomeric retroviral protease solved by protein folding game players》。

翻译过来就是《蛋白质折叠游戏玩家揭示一种单分子逆转录病毒蛋白酶的晶体结构》，标志着人类在艾滋病研究领域再次取得重大突破，为开发新的抗逆转录病毒的药物提供了关键依据。

这位玩家的名字也直接出现在了论文的作者中——玩家打游戏成为Nature论文作者，证明非专业科学家通过游戏化的方式，也可以在复杂科学问题上发挥自己的作用，为科研工作提供新的思路和解决方案。

06 Nature

Foldit游戏因此受到更多关注，后续吸引了超过 40 万人参与，而玩家发Nature还不止这一次。2012年，玩家成功对一种酶进行重构，使其活性增加了18倍（Science）；2016年，晶体学建模大赛，Foldit玩家获得最准确的结构预测结果（Nature）。

2019年，四种由玩家设计的蛋白质被收录到蛋白质数据银行（Nature）；2019年同年，还有一篇关于cryo-EM构建的论文，显示Foldit 玩家在构建蛋白质结构到cryo-EM中的准确性超过了专家和算法（PLOS Biology），这些论文成果的作者均有玩家署名。

07 全新的DLC

即使到今天，Foldit的故事还远没有结束，去年，范德堡大学与勃林格殷格翰公司推出了Foldit的DLC扩展包《Drugit》，直接将药物研发战场开放给全球玩家，在这个内置“化学监考系统”的游戏界面，玩家像是在调整乐高积木般设计小分子。

Drugit预置类药物片段库与实时化学规则校验，比如键角合理性、电荷状态，即使零基础玩家也能避开“死胡同”，每周更新的谜题榜单驱动玩家优化VHL连接酶抑制剂，最佳设计直接进入实验室合成队列。一位玩家设计的羟基哌啶酮分子，不仅通过核磁共振验证了与靶点的结合，更展现出优于传统肽类药物的溶解性和渗透性，继续书写玩家参与科研创新的故事。