你的遊戲存檔，正在改寫人類藥物研發史——Nature諾獎遊戲項目

昨天，我用三篇長文，給大家介紹了遊戲歷史上最偉大的程序員約翰·卡馬克，他幾乎憑一己之力掀起了遊戲界的革命。不過，、對於我們大多數普通人來說，卡馬克這樣的神級大佬顯然太過於遙遠。

而今天我要和大家聊點不一樣的，有這麼一個名叫Foldit的遊戲，玩家在遊戲中隨手保存的進度，居然正在悄然改變人類藥物研發的歷史，這聽起來像是科幻電影裏的情節，但卻通過數十萬玩家的參與成爲現實，這款遊戲項目的發起者更是獲得了2024年的諾貝爾化學獎，玩家甚至還登上了《Nature》封面！這個故事還要從2008年開始講起。

01 拼圖遊戲

2008年，在華盛頓大學的生物化學系，有一位蛋白質研究科學家大衛·貝克（David Baker），他的科研項目是利用計算機對蛋白質結構進行預測，蛋白質是藥物的常見靶點，如果能準確預測蛋白質的三維結構，研究人員能夠更好地理解藥物如何與蛋白質相互作用。

很多疾病也和蛋白質的結構異常有關，如果能夠預測蛋白質結構，也可以深入瞭解這些異常蛋白質聚集的機制。但是用計算機預測蛋白質結構需要大量的計算資源，爲了解決這個問題，貝克教授決定向計算機系求助。

由於華盛頓大學本來也是計算機強校，貝克教授的聯合團隊，花費數百萬美元研發了一款名叫Rosetta的分佈式計算系統，可以調用全球50萬臺設備的閒置算力，像拼圖遊戲一樣對氨基酸的鹼基對進行排列組合。

02 局部最優解問題

不過即便是有這麼多的計算資源，他們在蛋白質摺疊預測準確率還是隻有63%。貝克發現，“當算法陷入局部最優解時，常能憑直覺提出改進路徑，卻受制於程序封閉性無法實施干預。”這句話解釋起來很好理解。

在在蛋白質結構預測過程中，計算機算法會嘗試尋找蛋白質摺疊的最佳結構（即全局最優解），但是在實際運算中，算法可能陷入局部最優解，也就是在某個相對較小的區域內找到一個相對較好的解，但這個解並不是全局範圍內最優的那個解。就像在一個崎嶇的山脈中尋找最低點，算法可能被困在某個山谷裏，認爲這就是最低點，但實際上還有更低的山谷未被發現。

貝克教授憑藉自己豐富的專業知識、對蛋白質結構的深刻理解和長期的研究經驗，能夠憑藉直覺判斷出當前算法陷入局部最優解的情況下，可能的改進方向。而程序本身非常封閉，有固定的代碼結構和運算邏輯，貝克教授很難直接對正在運行的程序進行實時的干預和修改。

03 求助玩家

注意08年深度學習算法還沒有流行起來，到12年ImageNet後才獲得廣泛關注，在這樣的背景下貝克教授想起了自己孩子正在玩的拼圖遊戲，蛋白質結構預測和拼圖很像，其中氨基酸殘基就像拼圖的各個小塊，在蛋白質結構預測中，需要確定氨基酸殘基在三維空間中的正確排列方式，就像拼圖遊戲中要將各個小塊正確組合成完整的圖案一樣。

如果他們利用專業知識把複雜的蛋白質結構預測任務轉化爲玩家可以理解的遊戲形式，在遊戲中，玩家通過操作界面，像拼圖一樣嘗試不同的氨基酸排列組合，這樣既能滿足玩家做拼圖遊戲的樂趣，也能實現科研目標。

於是，貝克找到華盛頓大學的遊戲科學中心（Center for Game Science），一起開發了一款名叫Foldit的拼圖遊戲，新玩家一開始可以學習初高中生物關於蛋白質結構的基本知識，然後再瞭解一些簡單的蛋白質摺疊原理。

04 一戰封神

遊戲的玩法非常非常簡單，只需要旋轉、拉伸、搖晃蛋白質結構拼圖即可。每週，貝克教授都會發布一款新的蛋白質摺疊謎題，這些謎題通常基於實際的科學問題，如預測未知蛋白質的結構，玩家需要在限定時間內找到最佳摺疊方案。

拼圖遊戲Foldit推出之後，很快吸引了一些熱愛拼圖類桌遊的熱心玩家，超過25萬名玩家參與，他們將自己拼圖過程的遊戲存檔上傳給貝克教授團隊，每週進行排名積分，貝克再根據這些存檔的結果進行蛋白質結構預測，很快這個遊戲就產出成果。

2011年，貝克教授上傳了猴病毒蛋白質結構預測比賽，一位Foldit玩家在10天內就提交了一份M-PMV逆轉錄病毒蛋白酶的遊戲存檔，解決了算法15年未解的難題，將預測準確率提升至83%，同時獲得了Foldit第一名的成績（當然玩家自己一開始並不瞭解這份存檔有怎樣的意義）。

05 玩家貢獻

貝克教授例行公事對玩家提交的遊戲存檔結果進行驗證，發現這位玩家提交的存檔居然是完全準確的，同年，貝克教授直接在Nature上發表論文《Crystal structure of a monomeric retroviral protease solved by protein folding game players》。

翻譯過來就是《蛋白質摺疊遊戲玩家揭示一種單分子逆轉錄病毒蛋白酶的晶體結構》，標誌着人類在艾滋病研究領域再次取得重大突破，爲開發新的抗逆轉錄病毒的藥物提供了關鍵依據。

這位玩家的名字也直接出現在了論文的作者中——玩家打遊戲成爲Nature論文作者，證明非專業科學家通過遊戲化的方式，也可以在複雜科學問題上發揮自己的作用，爲科研工作提供新的思路和解決方案。

06 Nature

Foldit遊戲因此受到更多關注，後續吸引了超過 40 萬人參與，而玩家發Nature還不止這一次。2012年，玩家成功對一種酶進行重構，使其活性增加了18倍（Science）；2016年，晶體學建模大賽，Foldit玩家獲得最準確的結構預測結果（Nature）。

2019年，四種由玩家設計的蛋白質被收錄到蛋白質數據銀行（Nature）；2019年同年，還有一篇關於cryo-EM構建的論文，顯示Foldit 玩家在構建蛋白質結構到cryo-EM中的準確性超過了專家和算法（PLOS Biology），這些論文成果的作者均有玩家署名。

07 全新的DLC

即使到今天，Foldit的故事還遠沒有結束，去年，範德堡大學與勃林格殷格翰公司推出了Foldit的DLC擴展包《Drugit》，直接將藥物研發戰場開放給全球玩家，在這個內置“化學監考系統”的遊戲界面，玩家像是在調整樂高積木般設計小分子。

Drugit預置類藥物片段庫與實時化學規則校驗，比如鍵角合理性、電荷狀態，即使零基礎玩家也能避開“死衚衕”，每週更新的謎題榜單驅動玩家優化VHL連接酶抑制劑，最佳設計直接進入實驗室合成隊列。一位玩家設計的羥基哌啶酮分子，不僅通過核磁共振驗證了與靶點的結合，更展現出優於傳統肽類藥物的溶解性和滲透性，繼續書寫玩家參與科研創新的故事。