遊戲進行後無法選擇硬核難度，只能重新開始遊戲纔可以選擇硬核難度。硬核難度下的敵人和機關的配置難度增強，而且部分道具的售價提高，硬核難度適合已經玩過生化危機4（2005）的玩家挑戰。
如果是沒有接觸過此類遊戲的玩家還是建議選擇輔助難度，因爲該難度可開啓輔助瞄準；製作的彈藥量增加；進入危險狀態後體力會自動回覆到特定值；部分道具的售價降低。
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