玩家在開始的界面點擊新遊戲就可以選擇難度了，不過不同版本的生化危機4可以選擇的難度不同，一般開始的時候可以選擇容易和正常難度，通關後解鎖專家難度。
玩家通關以後重新返回開始界面，就會發現新增加了專家難度。
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