由於毒聖所在星系的環境危害效果,艦隊不能裝備任何裝甲,而應當儘量裝備護盾和船體鍍層,以提高生存性。
毒聖的毒聖毒液光線和毒聖之唾對護盾沒有額外增傷或減傷效果,但毒聖攻擊蟲羣擁有護盾穿透100%的效果,因此務必爲艦船裝備點防禦模塊,否則在毒聖攻擊蟲羣的攻擊下,船體值很快就會被蒸發掉。
毒聖攻擊蟲羣擁有80點船體和20點裝甲,因此使用能量系點防禦和遠古點防禦的效果更好。
毒聖擁有極高的護盾和船體而沒有裝甲,因此在武器選擇上,儘量使用對護盾有較高增傷的動能系武器,或是能穿透護盾的爆破系/艦載機/裂解炮/電弧類武器。
基本策略與對抗破界者大體類似。
儘管毒聖擁有6個點防禦模塊,但只要導彈和艦載機數量夠多,也一樣可以突破其點防禦,對本體造成足額傷害。
在版本3.6中,雷擊艦和魚雷增傷效果的加入,使得玩家也可以選擇大量生產裝備爆破魚雷的雷擊艦對毒聖發動突擊。
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