《生化危機4：重製版》二週目可以選擇難度，在遊戲主界面選擇新的遊戲或者載入遊戲時就可以選擇遊戲的難度。具體如下：
一、新的遊戲
1.二週目時選擇進入新的遊戲。
2.接着就會出現難度選擇，有輔助，標準，硬核，專家四個難度選擇。
二、加載遊戲
1.選擇進入的是加載遊戲。
2.進入第2輪遊戲這裏也同樣有輔助，標準，硬核，專家四個難度選擇。
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