游戏进行后无法选择硬核难度，只能重新开始游戏才可以选择硬核难度。硬核难度下的敌人和机关的配置难度增强，而且部分道具的售价提高，硬核难度适合已经玩过生化危机4（2005）的玩家挑战。如果是没有接触过此类游戏的玩家还是建议选择辅助难度，因为该难度可开启辅助瞄准；制作的弹药量增加；进入危险状态后体力会自动回复到特定值；部分道具的售价降低。
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